CANCRO DEL COLON RETTO


Il carcinoma del grosso intestino rappresenta una delle principali cause di morbosità e mortalità neoplastica in tutti i Paesi occidentali e ad alto sviluppo tecnologico. In Italia si ammalano ogni anno di tumore maligno del colon-retto dalle 20 alle 30 mila persone; circa la metà è destinata a morire a causa della malattia. Un’incidenza grezza, in Italia, è di 30-50 nuovi casi, per anno, per 100.000 abitanti; i tassi più alti si registrano nell’Italia centrosettentrionale, quelli più bassi nel meridione. La malattia colpisce uomini e donne con uguale frequenza, sebbene i tumori del retto mostrino una maggior prevalenza nel sesso maschile. E' una neoplasia piuttosto rara al di sotto dei 40 anni, mentre diventa sempre più incidente con l'avanzare dell'età.


E' ormai acclarato che i tumori dell'intestino crasso e del retto seguano una progressione multistep, cioè a tappe. La mucosa del tratto interessato subisce delle trasformazioni graduali che portano il più delle volte alla formazione di un polipo che, crescendo, può presentare alterazioni cellulari sempre più gravi, fino alla definitiva evoluzione in senso maligno.

FATTORI DI RISCHIO
Come ogni tipo di neoplasia, la causa precisa non è nota. Tuttavia, soprattutto per il cancro del colon-retto, numerose e ben note sono le condizioni che aumentano la possibilità di sviluppare tale patologia. I principali fattori di rischio sono rappresentati da:
Abitudini alimentari
Età
Preesistenti malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD)
Familiarità per neoplasie del grosso intestino (polipi o cancro)

Il ruolo della dieta è senza dubbio di primo impatto, essendo questa la principale arma con cui è possibile agire su vasta scala in termini di prevenzione. Il consumo di grassi animali (burro, latte, latticini e uova), l'abuso nel consumo di carne (specie di manzo) ed una dieta ipercalorica appaiono gli elementi contro cui maggiormente battersi al fine di ridurre il rischio di sviluppo di cancro colorettale. Questo potrebbe spiegare perché l'incidenza di tale neoplasia risulti più bassa in paesi, come la Cina ed il Giappone, nei quali il consumo di grassi nella dieta sia limitato al 10-20% dell'apporto totale. Più controverso è il ruolo di altri fattori, quali il consumo di bevande alcoliche, soprattutto birra, e di carboidrati raffinati. Un’alimentazione ricca di frutta (kiwi, melone, agrumi, albicocche) e vegetali (insalata, spinaci, broccoli, peperoni, carote, ecc.) in genere sembra invece svolgere un ruolo protettivo, sia per il contenuto in fibra non assorbibile, sia per l’abbondanza di fattori vitaminici. E' stato dimostrato come la modifica delle abitudini alimentari in tal senso sia in grado di ridurre di circa 1/3 la possibilità di ammalarsi di cancro del colon. Tra i fattori non legati all’alimentazione, molto controverso è il ruolo del fumo di tabacco, mentre sembra esserci un certo accordo sul fatto che l’attività fisica - moderata o intensa - svolga un ruolo protettivo. Non vi è alcun dato consistente sull’eventuale associazione con particolari attività lavorative.

Abbiamo già fatto cenno all'età come elemento da considerare, essendo raro, ma non infrequente, il cancro del colon-retto al di sotto dei 40 anni, mentre aumenta in maniera direttamente proporzionale all'età dopo tale epoca della vita, fino a raggiungere la massima incidenza attorno ai 70 anni.

Tra le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) un importante cenno deve essere fatto alla rettocolite ulcerosa. Tale patologia, infatti, risulta essere una importante condizione predisponente alla insorgenza di cancro, con un rischio che aumenta proporzionalmente alla durata di malattia. Meno importante appare il morbo di Crohn a localizzazione colicorettale, mentre assolutamente non sono fattori di rischio patologie come le emorroidi e la diverticolosi.

Per quanto riguarda il fattore familiarità, non è possibile ignorare il fatto che, in circa il 5-15% dei casi, il carcinoma del colon-retto insorge in pazienti in cui già si è avuto un problema di questo tipo in famiglia. I familiari di primo grado di pazienti con carcinoma colorettale presentano un rischio per questo tipo di tumore che è circa tre volte maggiore rispetto a quello di individui senza familiarità. Vi è un generale consenso, pertanto, nel suggerire un accertamento colonscopico
- solitamente attorno ai 45-50 anni
- a tutti i parenti di primo grado di pazienti che abbiano sviluppato tumori del grosso intestino apparentemente sporadici.
Eventualmente, è possibile ripetere una colonscopia a intervalli di tempo regolari, effettuando, quindi, una sorveglianza più stretta. Inoltre, almeno due tipi di tumore colorettale hanno un’origine sicuramente genetica, di tipo autosomico dominante: la poliposi familiare (FAP), in cui il grosso intestino è tappezzato da migliaia di polipi di varie dimensioni, ed il cancro colorettale ereditario non su poliposi (sindrome di Lynch, o HNPCC). Per tali soggetti a rischio, è importante che vengano sottoposti a frequenti controlli endoscopici al fine di effettuare una buona prevenzione attraverso la bonifica endoscopica periodica, mentre per i casi in cui le formazioni polipoidi siano talmente numerose tali da non essere suscettibili di azioni perendoscopiche sarà necessario procedere all'intervento chirurgico di asportazione dell'intero colon e, se del caso, anche del retto. Inoltre, per la poliposi familiare e per la sindrome di Lynch sono stati di recente individuate varie alterazioni genetiche responsabili della malattia. La ricerca di queste mutazioni (possibile anche presso l'Istituto di Patologia Clinica dell'Università di Napoli "Federico II") è di grande importanza pratica in tutti i casi di HNPCC e in una parte dei casi sospetti. Se infatti viene documentata una mutazione in un determinato nucleo familiare, sarà possibile ricercare la stessa anomalia nei familiari a rischio di cancro; coloro che risulteranno positivi saranno ovviamente sorvegliati nel tempo con particolare attenzione, poiché il rischio di sviluppare un cancro del grosso intestino (o di altri organi bersaglio) è teoricamente del 100%. I familiari che risulteranno negativi saranno rassicurati e non avranno bisogno di controlli endoscopici. I soggetti a rischio FAP vanno individuati in base alla loro posizione nell’albero genealogico della famiglia (fratelli o figli di individui affetti), oppure in base ai sopramenzionati test biomolecolari. I soggetti a rischio dovrebbero eseguire un primo accertamento endoscopico fra i 12 e i 16 anni di età e quindi, in caso di negatività, ripetere tale accertamento ogni 2-3 anni fino ai 40-45 anni. I soggetti a rischio di HNPCC, individuati in base alla loro posizione nell’albero genealogico, oppure in base ai test biomolecolari (che, al momento attuale, permettono di riconoscere non più del 15-20% di tutte le famiglie con un quadro clinico di HNPCC), dovrebbero eseguire una prima colonscopia attorno ai 25 anni di età. Un intervallo ideale, più adeguato per un’attenta sorveglianza, potrebbe essere quello di 2-3 anni, possibilmente per tutta la durata della vita. Altri accertamenti, sempre a partire dai 25-30 anni, saranno rivolti alla diagnosi precoce dei tipi di tumore che caratterizzano la sindrome (endometrio, stomaco e apparato urinario in particolare).

SCREENING - VISITA PRELIMINARE
Al di fuori dei gruppi a rischio appena citati, metodi efficaci di screening del cancro colorettale includono la ricerca del sangue occulto (test al Guaiaco) e l’endoscopia del retto e del sigma. Non ci sono evidenze che consentano di affermare quale di questi due metodi sia più efficace, e non esistono attualmente i presupposti per adottare, al di fuori di studi clinici controllati, un programma di screening sulla popolazione generale.

La ricerca del sangue occulto nelle feci si basa sul presupposto che il cancro è spesso associato ad episodi di sanguinamento, spesso anche non visibile. Essa va effettuata dopo 4 giorni di dieta ricca di scorie e priva di carne, al fine di ridurre l'incidenza di falsi positivi. Su larga scala, il test al guaiaco è in grado di ridurre la mortalità per carcinoma colorettale del 15-30%. Andrebbe ripetuto una volta all'anno a partire dal 50° anno di età.

La rettosigmoidoscopia, eseguita con strumento flessibile, è di facile esecuzione e ben tollerata, e richiede una preparazione semplice, consistente in un microclistere due ore prima dell’esame. Possiede discreta sensibilità, dal momento che il 70% dei carcinomi sporadici del grosso intestino è localizzato nel colon sinistro. Inoltre la rettosigmoidoscopia, applicata come test di screening e associata a eventuale polipectomia, sembra indurre una significativa riduzione della mortalità da carcinoma colorettale. La sola limitazione consiste nell’ovvia inadeguatezza diagnostica nei confronti delle lesioni del colon prossimale. La colonscopia è un’indagine discretamente invasiva, che richiede una preparazione fastidiosa per il paziente (somministrazione di un purgante nel pomeriggio del giorno precedente), compensata peraltro dall’accuratezza diagnostica per i tumori del grosso intestino, con sensibilità e specificità superiori al 95%.

Nel settore dello screening, essa è indispensabile in popolazioni a rischio (familiarità, polipi o carcinomi colorettali pregressi, presenza di malattie infiammatorie intestinali) e consente il trattamento simultaneo di eventuali polipi presenti. Le complicanze si verificano nell’1-2% dei casi circa: il sanguinamento dopo polipectomia è più frequente, mentre molto rara è la perforazione, che necessita però di intervento chirurgico con carattere d’urgenza.

La colonscopia è comunque indicata prima del trattamento dei tumori del grosso intestino allo scopo di escludere l’esistenza di polipi o tumori sincroni. Dal momento che è stato osservato che un esame endoscopico negativo consente di mantenere molto basso il rischio di insorgenza di cancro del colon-retto per lunghissimi periodi, sarebbe opportuno sottoporsi ad endoscopia almeno una volta nella vita all'età di 55 anni.

SINTOMATOLOGIA
Il motivo che in genere conduce il paziente all'osservazione del medico è il sanguinamento rettale di più o meno cospicua entità. Se da un lato il sanguinamento è uno dei segni premonitori di neoplasie colorettali, dall'altro si avverte che tutte le malattie del colon-retto presentano come sintomo la perdita ematica, per cui è bene evitare eccessivi allarmismi in occasione di tale evenienza. E' opportuno, invece, tenere d'occhio anche altri segnali che possono essere espressione dell'esistenza di un problema neoplastico del grosso intestino. Tra questi ricordiamo: il cambiamento delle abitudini intestinali (alvo alterno, comparsa improvvisa di stipsi e, meno frequentemente, di diarrea) e la comparsa di una inspiegabile anemizzazione. Il dolore addominale, così come l'astenia, sono sintomi aspecifici che debbono essere senza dubbio considerati in quanto possibile espressione di malattia sistemica. Nel caso in cui compaia uno di questi disturbi, è necessario rivolgersi al medico che potrà meglio valutare l'entità della sintomatologia e, quindi, consigliare gli opportuni provvedimenti.

DIAGNOSI - SOSPETTO DI MALATTIA
La serie di valutazioni cliniche, laboratoristiche e strumentali comprende innanzitutto un esame clinico correttamente eseguito. E' necessaria un'anamnesi volta al riconoscimento di una eventuale familiarità per neoplasie del grosso intestino ed una corretta analisi dei sintomi riferiti dal paziente.
La visita dallo specialista comprende senza dubbio una esplorazione digitale del retto, esame semplice che, pur limitandosi solo al tratto distale del retto, può consentire di svelare sino al 10-15% dei tumori del grosso intestino.

            

I dati routinari di laboratorio forniscono indicazioni sullo stato generale del paziente, mentre un discorso a parte merita il dosaggio dei markers tumorali, non con finalità diagnostiche, ma per poter contare su un parametro di riferimento durante il successivo follow-up e, quindi, valutare una eventuale ripresa di malattia. È consigliabile il dosaggio del CEA e di uno dei due marcatori mucinici più importanti (TAG 72 oppure CA 19.9) perché il dosaggio combinato di due marcatori riduce la percentuale di falsi negativi.

Gli esami strumentali comprendono, oltre alla succitata endoscopia di retto, sigma e colon, la esecuzione di un clisma con doppio mezzo di contrasto.
Tale esame possiede una sensibilità globale del 94%. Nel caso dei polipi, la sensibilità dipende dalle dimensioni: 22% per i polipi di 2-3 mm, 56% per i polipi di 4-5 mm, 83% per polipi compresi tra i 6 e i 9 mm, quasi il 100% per i polipi maggiori di 1 cm.
L’accuratezza diagnostica è molto variabile in rapporto all’esperienza del radiologo e alla preparazione intestinale, che deve essere accurata dal momento che eventuali residui fecali interferiscono con la qualità dell’esame.
Il clisma con doppio mezzo di contrasto è preferibile alla colonscopia nel dubbio di lesioni perforate e nelle neoplasie stenosanti che non consentono la progressione dell’endoscopio (preferibile in tali casi il clisma con mezzo di contrasto idrosolubile), ed è la procedura diagnostica di elezione nei pazienti che rifiutano l’endoscopia o qualora l’endoscopia risulti incompleta per mancata osservazione di tutto il colon.

Le limitazioni del clisma a doppio contrasto consistono prevalentemente nella necessità di ricorrere all’endoscopia per la biopsia o la rimozione delle lesioni diagnosticate e nell’interferenza con un’eventuale TC che non può essere eseguita prima che siano trascorsi 4-5 giorni circa. Anche il clisma opaco, come la colonscopia, presenta raramente il rischio di perforazione, con necessità di intervento chirurgico immediato.

Altre indagini di diagnostica per immagini non a fini diagnostici, ma a fini stadiativi, comprendono:
Ecografia epatica. Essendo il fegato il principale organo bersaglio delle metastasi a distanza (presenti in circa il 15-20% dei pazienti al momento della prima osservazione), l’ecografia epatica è un esame indispensabile nella valutazione clinica pretrattamento. Sotto guida ecografica è possibile anche l’esecuzione di biopsie percutanee.

Ecografia transrettale e transvaginale. Tale esame, che non può essere eseguito nei tumori stenosanti, è dotato di una accuratezza diagnostica che varia dal 77 al 93% per lo studio del grado di invasività del tumore, ma è inferiore per lo studio del coinvolgimento linfonodale (sensibilità 50%, specificità 70%).
L’esame è molto utile, in presenza di tumori precoci, per decidere la fattibilità di un intervento conservativo (escissione transanale, ecc.), che preveda la conservazione dell'apparato sfinteriale.

TC addominopelvica. E' utile per rilevare l’estensione locoregionale e la presenza di metastasi a distanza. L’esame fornisce dati interessanti sulla invasività locale, mentre ha una bassa accuratezza diagnostica nella valutazione di un coinvolgimento metastatico linfonodale per la possibile presenza di metastasi microemboliche; esso presenta la stessa accuratezza diagnostica dell’ecografia per le metastasi epatiche.

Altre indagini. La radiografia del torace è un esame indispensabile nella valutazione clinica prechirurgica. In casi selezionati, la radiografia convenzionale può essere integrata dalla TC del torace. La scintigrafia ossea e la radiografia standard di segmenti scheletrici hanno indicazioni molto selezionate (stadiazione clinica in malattia avanzata, sintomi dolorosi localizzati a livello di circoscritti segmenti scheletrici). Non devono essere utilizzate come indagini di routine.

TRATTAMENTO
Le possibilità terapeutiche nel cancro del colon-retto sono offerte dalla chirurgia, dalla radioterapia e dalla chemioterapia locoregionale e/o sistemica. Tali trattamenti possono essere anche eseguiti in combinazione a seconda dello stadio della patologia.

Trattamento endoscopico.
L’asportazione endoscopica di un polipo maligno, allo stadio iniziale (Dukes A), deve essere completa alla valutazione del patologo, con margini sicuramente liberi da infiltrazione neoplastica in tutte le sezioni correttamente orientate, e senza invasione di vasi linfatici. Ove queste condizioni non si realizzino, l’asportazione è non completa e al paziente dovrà essere proposto l’intervento chirurgico. Scelte alternative sono attuabili in condizioni di rischio operatorio elevato.

Chirurgia.
Rappresenta ancora oggi il trattamento standard. Viene asportato un ampio tratto di intestino interessato da neoplasia, insieme alle vie di linfodrenaggio che potrebbero nascondere microemboli neoplastici a direzione linfonodale. A seconda di quanto la neoplasia disti dal canale anale, è possibile attuare vari interventi atti a mantenere la continuità intestinale. Può essere necessario, talvolta, eseguire una colostomia o una ileostomia definitiva nel caso in cui la lesione sia talmente bassa da non poter essere effettuato un intervento tale da conservare l'ano. In questi casi l'intestino viene fatto passare attraverso la parete addominale, e collegato all'esterno, costituendo così un ano artificiale, cui viene applicato un sacchetto di raccolta delle feci.

Radioterapia.
Il ruolo della terapia radiante è stato da anni descritto come fondamentale nel consolidamento dei risultati ottenuti con la chirurgia e nella prevenzione delle recidive locali. Alla funzione adiuvante, tuttavia, si è affiancata la possibilità di un trattamento prechirurgico, che parrebbe avere importanti effetti non solo nella prevenzione delle recidive locali, ma anche nel miglioramento della mortalità per cancro e nella possibilità, nel caso di lesioni basse del retto, di conservare le funzioni sfinteriche. Il trattamento viene eseguito mediante acceleratore lineare con fotoni ad alta energia.
La durata del trattamento, abitualmente compresa fra le 3 e le 6 settimane, è funzione della dose totale prescritta e delle modalità di frazionamento (numero di sedute per settimana). Nel caso della terapia radiante adiuvante (post-chirurgia) dovrebbe avere inizio entro 2-3 mesi dall’atto chirurgico. La complicanza più temibile del trattamento è costituita dall'insorgenza di enteriti attiniche, in genere reversibili. La radioterapia preoperatoria eseguita con frazionamento tradizionale (5 sedute per settimana) deve essere seguita dal trattamento chirurgico entro 4-8 settimane. Non sono di regola da prevedere importanti effetti collaterali legati al trattamento, e non si è registrato ancora un aumento delle complicanze perioperatorie.

Chemioterapia.
La esecuzione di una terapia con antineoplastici per via sistemica è da valutare in base alla risposta istologica dopo l'intervento chirurgico. Anche se il tumore è stato asportato radicalmente, microdisseminazioni neoplastiche possono essere presenti oppure foci tumorali microscopici possono permanere all'interno della cavità peritoneale. L'impiego della chemioterapia dopo la chirurgia permette di ridurre del 33% il rischio di morte nei casi a maggior rischio. Si utilizza in genere il 5-FU (5- Fluorouracile) somministrato secondo differenti schemi, associato al levamisolo o all'acido folinico, farmaci questi che aumentano l'efficacia terapeutica del 5-FU. Altri farmaci adoperati comprendono il raltitredex, il tomudex, l’oxaliplatino, l’irinotecan (CPT 11), la doxifluridina e l’uracil-tegafur (UFT).
Questi stessi farmaci vengono impiegati anche in caso di malattia metastatica, fornendo risposte variabili.
Tale terapia consente in alcuni casi la scomparsa delle metastasi, un prolungamento della sopravvivenza ed un netto miglioramento dei sintomi collegati alla malattia. L’uso della chemioterapia nei pazienti anziani è tuttora al vaglio della ricerca clinica; in particolare resta ancora da chiarire se vadano impiegati regimi terapeutici specificamente disegnati per questi pazienti. Al momento attuale non esistono dati clinici probanti a favore dell’impiego di agenti immunoterapici nei tumori colorettali.
Prof. Maurizio Gentile
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